期刊：Cell Discovery
期刊影响因子：38.09
关联机种：GCMS
COASY variant as a new genetic cause of riboflavin-responsive lipid
storage myopathy
Wei Zhang2, Yu Li6, Jianfeng Pei7, Yiheng Zeng8, Wanjin Chen8, Chunhua Zhang9, Yun Yuan2,
Guochun Wang10, Chuanzhu Yan3, Xin Lu10, Jianwen Deng2, Zhaoxia Wang2 and Daojun Hong1
1 Department of Neurology, The First Affiliated Hospital, Jiangxi Medical College, Nanchang University, Nanchang, Jiangxi, China.
2 Department of Neurology, Peking University First Hospital, Beijing, China.
3 Department of Neurology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan, Shandong, China.
4 State Key Laboratory of Molecular Developmental Biology, Institute of Genetics and Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China.
5 Department of Neurology, The First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming, Yunnan, China.
6 Intelligence Pharma, Beijing, China.
7 Center for Quantitative Biology, Academy for Advanced Interdisciplinary Studies, Peking University, Beijing, China.
8 Department of Neurology, First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou, Fujian, China.
9 Department of Research & Development of MILS International, Yokohama, Japan.
10 Department of Rheumatology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing, China.
【文章概述】
2024年南昌大学洪道军教授、北京大学王朝霞教授、山东大学焉传柱教授联合中国医学科学院、云南省人民医院、敏路思北京医学检验所和中日友好医院联合在cell discovery杂志发表了一篇题为【COASY变异是核黄素反应性脂质沉积肌病的新遗传原因】信件报告。敏路思（北京）医学检验所的张春花教授为文章共同发表者。
该报告提到辅酶A合成酶（COASY）编码同时调控两个酶：4’PP腺苷酸转移酶（PPAT）和去磷酸辅酶A激酶（DPCK）结构域，催化辅酶A从头生物合成的最后两步反应。虽然已报道COASY突变与严重的神经退行性疾病有关，然而还没有与COASY相关的肌肉疾病的报道。本研究发现COASY双侧突变可能是核黄素反应性脂质蓄积肌病（RR-LSM）的一个新的遗传原因。尽管大多数疾病的遗传原因已经确定，但晚发性RR-LSM的遗传原因仍未解决。为了确认这些未明确诊断的RRLSM患者的遗传原因，根据临床和病理标准，在五个神经肌肉疾病中心对294名诊断为RR-LSM的患者中的28名致病基因不明的RR-LSM患者进行了全外显子组测序（WES）。在这28名致病基因不明的患者中，有16名被确认有双等位基因COASY突变。四种突变是新的，并通过具有高度进化保守性的计算机分析预测为有害的。位于DPCK结构域的p.Lys371Arg是一个热点突变，等位基因频率为90.6%（29/32）。在12名c.1112A>G纯合子患者中进行的纯合子图谱显示，0.64Mb的共同区域包含该突变，进一步的SNP分析显示，0.64mb区域存在共享的单倍型，这表明这些患者存在奠基者效应。这些结果表明，COASY基因可能是RR-LSM的一个新的致病基因。为了证明功能丧失的COASY突变是否在脂质代谢紊乱中发挥了致病作用，同时建立了细胞和黑腹果蝇模型实验，得到了验证。同时其中1例COASY突变患者的临床类似复合型酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD）的代谢特征，并对核黄素治疗反应效果良好，验证了COASY基因可能是RR-LSM的一个新的致病基因的推测。总之，在28名遗传未解决的RR-LSM患者中的16名患者中确定了COASY中的双等位基因变异是一种新的遗传原因。通过模拟细胞和果蝇的功能丧失突变，云顶国际已经证明COASY缺陷会导致LSM。重要的是，云顶国际的研究结果表明，核黄素可以稳定突变的COASY蛋白，为COASY相关的RR-LSM提供治疗益处，并为COASY相关的神经退行性疾病提供潜在的干预。
Fig. S a The predicted 3D structure of COASY protein. 4'PP adenyltransferase (PPAT) domain (orange), dephospho-CoA kinase (DPCK) domain (green). b The predicted enzyme activity pockets on COASY proteins. c The location of the LID structures and P-loop motif (365-372: GISGSGKS) in the structure of the COASY protein. d The synthetic pathway of intracellular CoA. PPAT and DPCK domains in COASY protein that catalyzes the last two steps of de novo CoA biosynthesis.
Fig. S5 Metabolic profiles of case 7 before and after riboflavin treatment
该研究报告中的尿代谢组学成分数据是由敏路思（北京）医学检验所检验和研究团队提供，尿液标本分析采用了云顶国际的GCMS-QP5050A GC-MS system (Shimadzu, Kyoto, Japan) 来完成的，验证了云顶国际GCMS设备在基因分析出现相新突变时的代谢功能评估意义重大。