期刊：Frontiers in Pharmacology
期刊影响因子：5.988
关联机种：LCMSMS、GCMS
Cinical, Metabolic, and Genetic Analysis and Follow-Up of Eight Patients
With HIBCH Mutations Presenting With Leigh/Leigh-Like Syndrome
Xinying Yang1, Chunhua Zhang2 and Fang Fang1*
1 Department of Neurology, Beijing Children's Hospital, Capital Medical University, National Center for Children's Health, Beijing, China.
2 Department of Research, Development of MILS International, Ishikawa, Japan
doi: 10.3389/fphar.2021.605803
【文章概述】
2021年首都医科大学附属北京儿童医院神经科方方教授团队在Frontiers in Pharmacology杂志发表了一篇题为【表现为Leigh/Leigh样综合征的8例HIBCH基因突变患者的临床、代谢和遗传分析及随访研究】研究报告。敏路思（北京）医学检验所的张春花教授为文章共同发表者。
该报告提到3-羟基异丁酰基-CoA水解酶缺乏症作为Leigh和Leigh样综合征的病因之一受到关注，尽管国际上已有来自27个家族的34名HIBCH基因突变患者的研究报告，但是很少有研究代谢成分与临床表型或治疗效果之间的关系的病例队列报告。首都医科大学附属北京儿童医院神经科方方教授团队通过对181例基因诊断为Leigh/Leigh样综合征的队列再分析，发现其中有8例HIBCH基因突变患者，通过分析8例患者的临床表型谱、长期随访结果、代谢成分检出情况和基因突变型数据，做了回顾性和纵向性的研究，旨意探索与疾病诊断和预后相关的特定代谢产物。其中8例患者中有6例基因突变为新的突变型，其致病性也得到了代谢层面的验证。
本报告中的代谢成分分析，根据HIBCH基因突变导致3-羟基异丁酰基-CoA水解酶活性受损，继发性上流代谢成分蓄积的原理和既往文献报告该病的代谢标志物的研究基础，采用LCMSMS检测血3-羟基异丁酰肉碱（C4-OH）水平和尿中S-（2-羧基丙基）半胱胺（SCPCM），以及采用GCMS检测尿中2,3-二羟基-2-甲基丁酸（23DH2MB），来评估患者的临床表型与代谢产物间的相关性，同时对新型基因突变的致病性也通过上述代谢成分水平做了确认研究。发现代谢成分水平与临床表型严重程度有关。7名患者中有5名患者出现干血斑C4-OH升高，该水平可能与疾病高峰期的评分相关。6名患者尿液中23DH2MB升高和SCPCM升高、3名患者尿液中检测到半胱胺。
通过随访2.3年（范围1.3-7.2年），发现HIBCH突变患者最突出的临床表现是发育倒退/延迟、张力减退、脑病和喂养困难。通过进行药物和饮食治疗，在随访期间，5名患者对治疗反应积极，疾病严重度评分显著降低。本研究是HIBCH突变患者的最大病例队列研究。
FIGURE 1 | Schematic representation of the valine metabolic pathway involved in HIBCH (A), and mechanism of HIBCH deficiency with the resulting clinical phenotypes (B). SCPCM, S-(2-caboxypropyl)cysteamine; 23DH2MB,2,3-dihydroxy-2-methylbutyrate.
FIGURE 3 | Urine organic acid profiles of seven patients in different phases; red arrows indicate abnormally high 23DH2MB peaks, and the black arrow represents a normal 23DH2MB peak. Patients 1, 2, 6, and 7 with elevated 23DH2MB levels in the peak stage. Patients 3 and 4 with elevated 23DH2MB levels in the recovery stage. Patient 8 with a normal 23HD2MB level after adopting a valine-restricted diet.
该研究报告中的代谢成分层面的研究评估数据是由敏路思（北京）医学检验所检验和研究团队提供，数据分析采用了云顶国际的LCMS-8040和GCMS-QP2010 Ultra GC-MS system (Shimadzu, Kyoto, Japan) 来完成的，验证了云顶国际LCMSMS和GCMS设备在线粒体脑病代谢层面分析研究中的应用价值。